肿瘤细胞中独特的细菌种群

独特的细菌种群

恶性肿瘤组织是一种复杂的生态系统，除了肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管、神经和其他成分外，存在于肿瘤细胞之中的独特的细菌种群也是肿瘤微环境的一个组成部分。几年前，学者们曾发现人类胰腺肿瘤细胞内的细菌，其可灭活药物来保护肿瘤细胞免受化疗药物的侵袭。近期的研究发现，从大脑到骨骼组织所有类型的恶性实体肿瘤的细胞中都存在活着的细菌，甚至每种肿瘤中都存在着独特的细菌种群。其中，乳腺癌的细菌数量和多样性最高，这些活菌更喜欢在肿瘤细胞内靠近细胞核的位置。需要提到的是，细菌不仅存在于肿瘤细胞中，还存在于肿瘤组织内的免疫细胞中。了解肿瘤细胞及其“微型微生物组”之间的关系，可能有助于预测相关抗肿瘤药物治疗的潜在有效性，或许可能为操纵这些细菌以增强抗肿瘤治疗的疗效。推测，这些肿瘤细胞中的细菌，其中一部分可能与增强抗肿瘤免疫反应有关，而另一些则可能会抑制这种反应。

发现并认识对应的细菌，可能与认为控制某些免疫疗法的有效性尤为相关。细菌可能依靠某些代谢产物生存，这些代谢产物是由特定的肿瘤类型产生的或储存在特定的肿瘤类型中。越来越多的证据显示，局部微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分，尤其肺-支气管、皮肤和胃肠道粘膜部位的肿瘤。肿瘤细胞中存在的细菌群具有肿瘤类型特异性，这些肿瘤相关微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分，在局部范围内影响肿瘤的发生和发展，直接调节肿瘤发生发展和对化疗或免疫治疗的反应。肿瘤内的细菌群具有肿瘤类型特异性，不同类型肿瘤的瘤内和细胞内的微生物组成是不同的，其微生物代谢途径和临床特征之间存在相关性。荷瘤组织中的共生微生物的作用与肿瘤内或肿瘤相关微生物的作用，两者之间的区别并不明确。

肿瘤细胞内微生物与肿瘤发展之间的作用机制包括：通过增加突变直接促进肿瘤发生；调节致癌基因或致癌通路；通过调节宿主免疫系统减少或增强肿瘤进展。这三种机制主要解释局部微生物如何影响肿瘤的发生和进展：直接促DNA损伤和突变增加，激活致癌信号通路，通过与宿主免疫系统的相互作用来减少或增强肿瘤的发生和发展。很多微生物产生的化合物可导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和基因不稳定，在肿瘤微环境中出现这种微生物将会直接增加肿瘤组织的突变。共生微生物产物参与到宿主的致肿瘤发生通路，上调或激活导致肿瘤发生的通路，如 Wnt/β-catenin。β-catenin 信号的改变促进癌基因 c-Myc 和 CyclinD-1 等转录，促进肿瘤发生和进展。胃癌和结直肠癌中，局部共生菌群可激活或调节 β-catenin 蛋白。在健康状态下，共生菌与宿主免疫系统的相互作用处于平衡和稳态。宿主免疫系统对共生微生物群耐受，对潜在的有害病原体作出适当的反应。若扰乱这种平衡和微生物组的失调，能导致促肿瘤起始和进展的微环境产生。局部菌群的失调导致慢性促炎免疫反应，促进肿瘤生长。局部微生物能通过抑制抗肿瘤免疫反应，调控局部免疫监视。

    肺部是免疫-微生物互作的重要部位，肺部驻留的免疫细胞维持肺的稳态平衡。肺部微生物群改变免疫微环境，促肿瘤进展。慢性炎症与肿瘤紧密相连，细胞因子、趋化因子和其他促炎因子促肿瘤生长和传播。吸烟、空气污染和其他致癌物都是确定的肺癌危险因素，肿瘤内微生物群与肿瘤病因学之间存在关联，肺部共生菌群与肿瘤相关。与肺癌患者的非恶性肺部组织相比，肺癌肿瘤组织相关的特定细菌类群的富集和多样性的降低。与健康的肺相比，荷瘤的肺组织中富集了特定的细菌分类群。局部细菌负荷的增加和肺部微生物群组成的改变，刺激髓系细胞的IL-1β 和 IL-23 生成，继而诱导 Vy6⁺Vδ1⁺γδT 细胞活化和增殖，产生 IL-17，促炎症和中性粒细胞浸润。γδT 细胞产生 IL-22 和其他效应分子，促肿瘤细胞增殖，共生细菌显著促肺癌的发展。局部微生物在肺癌发展中起关键作用。

肿瘤内微生物群在调节肿瘤治疗反应中起着重要作用。在化疗后复发的大肠癌患者的肿瘤组织中发现了大量的具核梭杆菌，通过下调miR-18a 和 miR4802 激活自噬通路，促化疗耐药性。结肠双歧杆菌在肿瘤部位聚集，通过 STING 通路促局部抗 CD47 的治疗。新的证据揭示出肿瘤内微生物的存在及其对胰腺癌进展和治疗效果的影响。76%的人类胰腺导管腺癌（PDAC）样本为细菌阳性，其细菌培养物可致人结肠癌细胞系对化疗药物吉西他滨产生耐药。胰腺癌中的球形马拉色菌等肿瘤内真菌通过依赖于结合甘露糖的凝集素的方式，促进肿瘤发生、生长和吉西他滨耐药。一些肿瘤内微生物群可以提高抗肿瘤免疫，推断肿瘤内微生物组可能增强相关新生抗原的免疫识别。食管癌组织中具核梭杆菌的存在与不良预后相关，源自其依赖于趋化因子的方式促Treg淋巴细胞的肿瘤浸润而促肿瘤侵袭。

阴道微生物群与宫颈癌有关。除了粘膜部位肿瘤中存在组织驻留的共生菌，包括乳腺癌、卵巢癌、骨癌和多形性胶质母细胞瘤（GBM）等其他类型的肿瘤中也发现了肿瘤细胞内细菌。不同类型的肿瘤中，肿瘤内细菌具有不同的微生物群落组成和代谢功能，例如，不同的细菌特征和乳腺癌的亚型有关，而乳腺癌相关微生物群的多样性和丰度最高。不同身体部位的微生物群落在相应肿瘤的发生和发展中具有重要作用。直接导致突变产生、调节致癌通路和调控免疫系统等都可以为局部微生物和肿瘤之间的相关性提供潜在的解释。宿主免疫系统和局部微生物之间的互作会影响肿瘤的生长和扩散。

免疫系统对肿瘤发展起着至关重要的作用，而人们却仍未能完全理解，肿瘤相关的免疫反应最初是如何开始的，又是如何随着时间推移发生演变的。一些宿主固有因素和外在因素已被证明能够调节肿瘤相关的免疫反应。为什么免疫系统非但不能杀死肿瘤细胞，反而会促进肿瘤生长？